Una delle più importanti creazioni del rinascimento lombardo. Fu iniziato nel 1488 su disegno di Cristoforo Rocchi, Giovanni Antonio Amadeo e Gian Giacomo Dolcebuono; Bramante, Leonardo e intervennero nel corso dei lavori che si protrassero per quasi tutto il sec. XVI. A Bramante, si devono la concezione del gigantesco tamburo incombente sulle navate, la cripta e le parti marmoree visibili all'interno nel transetto e all'esterno intorno all'abside; Leonardo da Vinci, ingegnere di corte di Ludovico il Moro nel 1490, fornì probabilmente alcuni suggerimenti circa la realizzazione dei lavori di grande difficoltà tecnica: il tamburo fu realizzato nel 1762-68 mentre la cupola solo nel 1884 grazie all'impiego del ferro che permise di coprire luci di quella vastità.La facciata ottocentesca preannuncia, con la struttura tripartita, l'impianto ternario dell'interno. Lo scarto in altezza tra le navate è sottolineato da tre rosoni e da altrettanti ingressi di dimensioni diverse; due fasce con piccole logge spezzano orizzontalmente il modesto slancio del fronte, onde esaltare l'altezza del tamburo.Nell'interno, di chiara ispirazione bramantesca, la grande crociera contornata da cappelle semicircolari raccorda e racchiude i bracci di un originario schema a croce latina: ne consegue uno spazio a pianta centrale generato da uno schema a croce; il transetto, sottolineato dai possenti piloni che sostengono la cupola (diametro m 30, altezza 92, una delle più ampie d'Italia), diviene il centro della composizione.Vi sono custodite notevoli opere d’arte: da notare in controfacciata, la Madonna col Bambino e i Ss. Siro e Antonio del Cerano e l’Adorazione dei Magi di Daniele Crespi. Una scala a sinistra dell’altare della grande cappella di S. Siro porta in un sotterraneo, ove sono visibili tracce della cripta (sec. XII) della basilica di S. Maria del Popolo. Dal presbiterio, due scalette scendono nella cripta (già costruita nel 1492), su grandiosi piloni sorreggenti robusti archi ribassati, che riproduce in pianta la sovrastante basilica e dove sono state collocate tre arche marmoree, riferibili al sec. XI e provenienti dal monastero di S. Felice; le *sagrestie, a pianta poligonale con volta a ombrello, sono di Bramante. La sagrestia dei Canonici fu compiuta nel 1676 e conserva il tesoro della Cattedrale (ne fanno parte un riccio d'avorio del sec. XI-XII, e numerosi codici miniati dal XIV in poi).