Fondata nell'XI-XII secolo, la chiesa prospetta sulla piazza la facciata del 1644, realizzata in occasione dell'ampliamento dell'edificio che riutilizzò elementi della costruzione medievale, tra cui l'architrave finemente scolpito e gli stipiti con bel fregio a girali d'acanto del portale, opera del secolo XII-XIII. Davanti alla base del massiccio campanile romanico con cuspide piramidale si trovano due fusti di colonne romane scanalate; nel '500 fu innalzato il secondo campanile, retrostante. L’interno è croce latina e a una navata, con copertura a crociera. Radicalmente trasformato nella seconda metà del secolo XVII, è stato dotato di sette altari e di un'organica decorazione a stucco che si stende su tutte le pareti, opera di Agostino Silva; sugli altari, pale e sculture del secolo XVII. Di particolare interesse è la Cappella Baglioni; commissionata da un prelato della famiglia Baglioni nel 1500, ha un prezioso pavimento di maioliche di Deruta (1566) ed è decorata da *affreschi del Pinturicchio (1501) ritenuti tra le migliori realizzazioni dell'artista. Nelle vele della volta, le sibille Tiburtina, Eritrea, Europea, Samia, sedute in trono ciascuna fra due lapidi con motti biblici; alla parete sinistra, l'Annunciazione (notare, entro cornice, l'autoritratto con la firma); alla parete di fondo, Adorazione dei pastori e arrivo dei Magi; alla parete destra, Disputa nel tempio. Nell'ex cappella dei Canonici, sopra un piccolo altare, è una *Madonna col Bambino, affresco pure del Pinturicchio. L'altare maggiore è coperto da un pregevole ciborio in pietra caciolfa, opera di Rocco da Vicenza (1515); ai pilastri che fiancheggiano l'abside a sinistra, due opere della vecchiaia del Perugino: Pietà e i Ss. Giovanni e Maddalena (firmata e datata 1521) e Madonna col Bambino in trono e i Ss. Biagio e Caterina d'Alessandria (1521), questa con intervento di un aiuto. L'Archivio storico di S. Maria Maggiore comprende un fondo musicale con edizioni rare (sec. XV-XVII) e manoscritti (sec. XVIII-XIX). Fa parte del patrimonio della chiesa anche un raro esempio di organo portatile seicentesco.