È collegato dall'omonima via al Castel Nuovo e fu eretto in pochi mesi (marzo-ottobre 1737) nei primi anni del regno di Carlo di Borbone. Fu inaugurato con «Achille in Sciro» di Domenico Sarro (su libretto di Pietro Metastasio) il 4 novembre 1737, onomastico del sovrano, ricevendo il nome del santo patrono. Ebbe tra i direttori Gioacchino Rossini e Gaetano Donizetti: del primo vi furono eseguite in prima assoluta «Mosè» (1818) e «La donna del lago» (1819), del secondo «Lucia di Lammermoor» (1835). Venne eretto da Angelo Carasale su disegno di Giovanni Antonio Medrano; nel 1742, con alcuni lavori di Giovanni Maria Bibiena, ne fu aumentata la sonorità; Ferdinando Fuga ne rinnovò la decorazione interna (1767), rifatta nel 1797 da Domenico Chelli. Nel 1810-1812 Antonio Niccolini aggiunse la facciata e rinnovò l'interno che, distrutto da un incendio nel 1816, fu ricostruito dallo stesso Niccolini, autore in seguito di vari interventi di restauro (l'ultimo nel 1844). Nel 1928 venne sopraelevato il tetto e rinnovati palcoscenico e arredamento; nel 1937-38 fu da Michele Platania aggiunto il ridotto nel lato verso i Giardini Reali; imponenti lavori di adattamento alle norme antincendio, con sostituzione di molti elementi originari, sono stati effettuati dopo il 1980 e si sono da poco (2004) conclusi gli ultimi interventi di restauro dell'edificio.Nella facciata sono rilievi in stucco di Angelo Viva; il fianco d. fu progettato dopo la demolizione del Palazzo Vecchio nel 1843. La *sala (m 28.6 x 22.5), celebre per la perfetta acustica, conta 184 palchi (compresi quelli di proscenio), su sei ordini, e un bel palco reale, per una capienza complessiva di 1380 spettatori; il palcoscenico misura m 33.1x34.4. Nella volta è il Parnaso, dipinto da Giuseppe Cammarano su idea di Antonio Niccolini; il sipario con le Muse, Omero, poeti e musicisti è di Giuseppe Mancinelli (1854).