Fronteggia la Cattedrale il grande complesso dell'ex ospedale, così chiamato dal sec. XII per la sua posizione «ante gradus maioris Ecclesiae», cioè davanti alla scalinata del Duomo. Il vasto complesso ospedaliero sorse per accogliere i pellegrini in transito e sostenere gli indigenti tra i sec. IX e XI; molti grandi pittori senesi hanno lavorato per il «Santa Maria», che può per questo essere considerato il terzo polo artistico della città, assieme al Palazzo Pubblico e al Duomo. La facciata sulla piazza è frutto di fasi costruttive diverse dei sec. XIII-XV e segnata da grandi finestroni e bifore. L’interno è di straordinario interesse per la complessità dell'architettura e per la ricchezza delle opere custodite, a conferma dell'impegno in campo artistico, sempre di altissimo livello, mantenuto nei secoli dalla committenza dello Spedale. Di particolare pregio, all'interno, la vasta sala d'infermeria, detta Pellegrinaio, costruita nella seconda metà del '300, una delle testimonianze più significative dell'architettura ospedaliera europea; suddivisa da grandi archi sostenuti da capitelli corinzi a cesto, ha le pareti rivestite di *affreschi del '400 esaltanti la missione ospitaliera: eseguiti la maggior parte da Domenico di Bartolo (1440-43) e gli altri da Giovanni di Raffaele Navesi (1575), Pietro d'Achille Crogi, Priamo della Quercia, fratello di Jacopo, e Lorenzo Vecchietta, sono l'unico ciclo del genere che si conosca e hanno grande interesse anche per i particolari di costumi e i fondi architettonici; nella volta, patriarchi e santi di Gualtieri di Giovanni (1439). Prospetta sulla piazza, incorporato nella facciata, il fianco della chiesa della SS. Annunziata, duecentesca ma rinnovata nel 1466; a unica navata con soffitto a cassettoni (c. 1470) conserva, sull'altare maggiore, Cristo risorto*, statua del Vecchietta (1476).