Istituito nel 1887, ha sede dal 1928 nel cinquecentesco palazzo Affaitati, acquistato nel 1925 dal Comune. Il primo nucleo della raccolta risale alla donazione fatta dal marchese Sigismondo Ala Ponzone (1842), insieme al palazzo, all'imperatore Ferdinando I. Il museo ospita varie sezioni tra cui spicca la pinacoteca (dipinti dal medioevo al XX secolo con artisti come Bonifacio Bembo, Giulio e Vincenzo Campi, Camillo Boccaccino, Francesco Bassano, Caravaggio, Salvator Rosa, Bernardo Strozzi, Giuseppe Arcimboldi, il Cerano, Alessandro Magnasco, Gaetano Previati, Tranquillo Cremona, Giovanni Segantini, Carlo Carrà). Sono esposti anche reperti archeologici, mentre il Tesoro del duomo, una ricca raccolta numismatica e raccolte artistiche, non è esposto ed è visibile solo su richiesta (in deposito). Nell'appartamento nobile della famiglia Ala Ponzone è stata trasferita la collezione del Museo stradivariano: circa 700 pezzi tra attrezzi di lavoro, forme in legno, disegni e modelli in carta per la costruzione di strumenti ad arco e a pizzico, provenienti dalla bottega del grande liutaio cremonese Antonio Stradivari (1644-1737). Sono esposti inoltre alcuni strumenti (viole, violini e violoncelli) dal XVII al XX secolo